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DMG‑PEG-Mannoside，DMG-聚乙二醇-甘露糖苷，DMG‑PEG-Man‑PEG-S

DMG‑PEG-Mannoside 是一种通过 甘露糖苷（Mannoside, Man） 与 聚乙二醇（PEG） 以及 二硬脂酰甘油（DMG, Dimyristoyl Glycerol） 共价偶联形成的多功能糖-聚合物复合物。其分子具有典型的三段式结构：

甘露糖苷端（Mannoside）：

甘露糖苷是由甘露糖与醇基形成的糖苷，能够特异性识别并结合甘露糖受体（Mannose Receptor, MR）。

MR 广泛分布于树突状细胞、巨噬细胞和肝脏库普弗细胞表面，甘露糖苷的存在使复合物具有 主动靶向能力。

PEG 链段：

聚乙二醇链为分子提供水溶性和循环稳定性。

PEG 的柔性链可在水溶液中形成亲水屏障，减少蛋白吸附和免疫清除，同时为甘露糖苷提供空间暴露，利于受体识别。

DMG 疏水核心：

DMG 由两条 C14 硬脂酸构成，形成疏水核心，能够与脂质体或疏水药物相互作用，支持纳米颗粒自组装和药物封装。

整体结构呈现 疏水‑PEG‑糖三段式设计，在药物递送系统中可提供 靶向递送、药物保护和循环稳定性。

二、化学反应原理

DMG‑PEG-Mannoside 的合成通常包括 DMG‑PEG 活化、糖端偶联和终端修饰 三个步骤，其反应原理可归纳如下：

1. DMG‑PEG 活化

原理：
DMG‑PEG 分子末端的羧基或羟基通过活化反应形成高活性中间体，以便与甘露糖苷的羟基进行共价连接。

常用方法：

NHS 酯活化法：

DMG‑PEG 的羧基与 N-羟基琥珀酰亚胺（NHS） 和 EDC（1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺） 反应生成活性 DMG‑PEG-NHS。

该活性中间体具有较高的亲核取代能力，能够与糖苷的羟基反应。

环氧基活化法：

DMG‑PEG-环氧基可与糖苷羟基通过开环反应生成稳定的醚键。

反应条件：

室温或 4–25 ℃，避免高温破坏 DMG 疏水链。

pH 7–8 的缓冲体系可维持 PEG 和糖苷的化学稳定性。

2. 甘露糖苷偶联

反应原理：
甘露糖苷的还原端或醇羟基通过亲核取代反应与 DMG‑PEG 活化端连接，形成稳定的共价键（酯键或醚键）。

具体机制：

NHS 酯偶联：

甘露糖苷上的羟基（–OH）攻击 DMG‑PEG-NHS 中的酰基碳，生成 酯键，释放 N‑羟基琥珀酰亚胺。

DMG‑PEG-NHS
+
Man-OH
→
DMG‑PEG-Man
+
NHS
DMG‑PEG-NHS+Man-OH→DMG‑PEG-Man+NHS

环氧基开环反应：

甘露糖羟基攻击 PEG 末端环氧基碳原子，开环生成稳定的 醚键：

DMG‑PEG-Epoxide
+
Man-OH
→
DMG‑PEG-Man (醚键)
DMG‑PEG-Epoxide+Man-OH→DMG‑PEG-Man (醚键)

保护策略：

甘露糖苷上的多羟基可能发生非特异性反应，通常通过 选择性保护（如乙酰化）保留反应位点，确保偶联高效且方向性明确。

3. PEG 端修饰与终端稳定化

在偶联完成后，DMG‑PEG-Mannoside 的 PEG 端可进一步修饰：

保留自由羟基（PEG-OH）以增加亲水性；

或与其他配体/药物进行末端偶联（如荧光团、放射性标记、药物分子），形成多功能递送系统。

这种修饰策略保证糖端暴露在水相中，便于受体识别，同时 PEG 链提供循环保护层。

三、分子间作用与自组装原理

疏水相互作用（DMG 核心）：

DMG 疏水链在水相中聚集形成疏水核心，可包裹脂溶性药物分子。

疏水核心是自组装纳米颗粒形成的驱动力，使 DMG‑PEG-Mannoside 能够构建稳定的载药体系。

糖端识别作用（Mannose）：

Mannose 端暴露于水相表面，可与甘露糖受体发生特异性结合。

通过受体介导内吞（Receptor-Mediated Endocytosis, RME）实现靶向药物递送。

PEG 屏障效应：

PEG 链在颗粒表面形成水合屏障，减少非特异性蛋白吸附和免疫清除。

PEG 链的柔性空间保障糖端暴露，提高受体结合效率。

偶联稳定性：

酯键或醚键的共价结合方式保证了 DMG‑PEG-Mannoside 在体内的稳定性，避免载体在循环中过早解离。

四、反应控制要点

pH 控制：

偶联反应通常在 pH 7–8 进行，确保 PEG-NHS 的活性和糖羟基的亲核性。

温度控制：

低温（4–25 ℃）可减少 DMG 疏水链的聚集和糖降解。

保护基策略：

甘露糖羟基多，选择性保护可提高偶联效率和产物均一性。

摩尔比优化：

DMG‑PEG 与 Mannoside 的摩尔比决定偶联效率与载药能力，需根据应用需求进行优化。

反应监控：

可通过 HPLC、质谱（ESI-MS/MALDI-TOF）和 NMR 检测偶联完成度和纯度。

五、小结

DMG‑PEG-Mannoside 通过 DMG 疏水核心、PEG 水合屏障和 Mannose 端的靶向识别 三段式设计，实现了以下特点：

反应机制清晰：DMG‑PEG 的活化端通过 NHS 酯或环氧基与 Mannose 羟基形成稳定共价键。

自组装能力强：疏水 DMG 核心驱动纳米颗粒形成，PEG 链提供亲水屏障，Mannose 暴露于水相表面。

靶向递送潜力大：Mannose 端可与甘露糖受体结合，实现受体介导内吞。

可扩展功能：PEG 端可进一步修饰药物、荧光探针或其他配体，实现多功能纳米载体设计。

因此，DMG‑PEG-Mannoside 的反应原理基于 化学偶联+疏水驱动自组装+糖端靶向识别，为构建高效、安全、可控的药物递送系统提供了稳固的分子基础。